PFA消融房颤安全性与有效性系统分析

　　近日，Nour Shaheen 博士与Ahmed Shaheen博士以共同一作身份发表了题目为《Efficacy and safety of novel pulsed field ablation (PFA) technique for atrial fibrillation: A systematic review and meta‐analysis》的文章，旨在探究PFA这一新技术在房颤领域的安全性与有效性发展，并且将国际上诸多项前沿临床研究汇总，作了荟萃统计分析。

　　作为目前最常见的一类心律失常，房颤与各种疾病的发生密切相关且发病风险随年龄增长而增加（终生风险约37%）。以环肺静脉线性隔离为基石的导管消融术已成为目前房颤患者最重要的治疗策略。

　　新近研究发现，上腔静脉、冠状窦、左心房(LA)游离壁、界嵴和 Marshall 韧带等部位均可以作为非肺静脉的异常触发病灶参与房颤的发生发展。因而左房线性消融、心房复杂碎裂电位消融、基于转子和电压的消融、后壁电隔离、触发部位/神经节消融、迷走神经节消融等新型消融术式成为房颤肺静脉隔离术的补充。迄今几乎所有消融技术都是基于温度消融效应，但热消融可引起凝固性坏死、水肿、壁内出血和微血管损伤等病理改变，这些急性损伤可逐步形成纤维化病变，进而引发左房功能受损、左房僵硬综合征及肺静脉狭窄等并发症。目前，一种新型的非热消融策略——脉冲电场消融可以实现通过短程脉冲施加高压电场，完成靶组织消融损伤。

　　然而对于入选Nour博士荟萃分析的各项研究，描述语焉不详，今日笔者决定抛砖引玉，就Nour博士纳入研究的十多项研究重新梳理归纳，将实验详尽、分析齐全的部份研究重新梳理，探究各临床方案具体目的与结论，在相关会议上（主要是HRS）发表的临床数据将相对简单分析。如有不周，请读者海涵。

001脉冲场消融预防心房颤动导管消融后慢性心房纤维化改变及限制性机制

 

　　肺静脉隔离已成为药物难治性房颤患者导管消融的基石技术。目前，几乎所有的烧蚀技术都是通过热效应来实现的。热疗法可引起凝固性坏死，以及合并水肿、壁内出血和微血管损伤。在术后慢性期，急性病变转化为修复性纤维化区，这使得消融术后的瘢痕组织顺应性差。大量纤维化损害左房储备功能，并与特殊并发症相关，包括肺静脉狭窄和左房僵硬综合征。

　　最近，脉冲场消融(PFA)作为一种新的能源被引入。脉冲场消融是一种将高压超短脉冲应用于靶组织的非热消融方式。脉冲场消融通过形成不可逆的纳米级孔洞，导致细胞内容物泄漏，导致细胞死亡，从而破坏细胞膜的稳定性。PFA治疗损伤是均匀，同时保留了细胞外基质结构、神经和微血管结构。然而，PFA对心房组织成分和随后的力学的影响从未在患者中进行过研究。本研究旨在利用心脏磁共振(CMR)对PFA消融与热消融后的左房结构和力学特性进行比较。

患者基线：

 

　　入组患者均为阵发性房颤患者，其中PFA组18例，传统消融组23例，其中射频消融16例，冷冻消融7例。患者的平均年龄为58±9岁，78%的患者为男性。最大左房体积为77[68~84]毫升，基线LGE成像显示左房纤维化为左房壁的17.0±3.5%。PFA组与热疗组患者的临床特征差异无统计学意义。

结果分析：

 

　　有效性对比：

　　PFA组的总手术时间明显短于传统消融组[96(77-111)分钟vs130(110-200)分钟，P=0.001]。PFA组总能量输送时间持续<1min。所有患者均完成肺静脉隔离。PFA组1例和传统组2例出现腹股沟血肿，均经保守治疗消退。在随访期间，房性心律失常在射频消融组中有2例(2次房颤发作)复发，而传统组中有9例(7次房颤和2次房性心动过速)复发。PFA组无心律失常率明显高于传统消融组(logrank，P=0.098)。值得注意的是，在重复标测研究中，PFA组在3个月时没有观察到肺静脉电位重新复发。

安全性分析：

　　组织特征的变化：在急性CMR上，所有患者的肺静脉或前庭部均显示LGE（延迟钆增强成像所标识的心肌损伤）。术后LGE显示，PFA较热消融或者冷冻消融后增加60%(16.1±2.5ml vs 10.1±2.3mL vs 10.1±2.3ml，P<0.001)。PFA消融后，LGE周围组织致密、均匀分布，无1例出现微血管损伤或壁内出血征象。相反，热消融后，所有患者的LGE部位均由高强化和暗区组成(P<0.001)，提示壁内出血和/或微血管损伤。

　　两组均出现急性组织水肿，但PFA组较传统消融组略轻(10.0±1.5ml vs 12.0±2.1mL，P=0.002)。在慢性随访期，PFA组急性观察到的LGE大部分已消失(平均LGE可逆性为急性值的60[55-65]%)，而传统消融组LGE的可逆性较小(18[12-34]%，P<0.001)，大部分LGE持续存在。重要的是，尽管所有患者在PFA后都观察到了LGE可逆性，但在3个月重新标测时没有一例显示PV重新连接，而且肺静脉周围的低电压区域保持不变。

 

二者LEG损伤

　　30例患者(16例PFA，8例射频消融术，6例冷冻消融术)患者的左房应变图像的变化被认为适合分析。脉冲消融和传统消融后，右肺静脉窦的最大应变均急剧下降(分别为P<0.001和P=0.002)。PFA组3个月时恢复至基线水平(急性期与慢性期比较P<0.001)，而传统消融组仍有不同程度变化。在左肺静脉窦也观察到类似的结果。在传统消融组中，膈肌上的最大应变在3个月后下降，而在PFA后没有变化。同样，PFA组的后壁最大应变在3个月时恢复，但在热消融后仍未恢复。

左房应变的变化：

　　30名患者的分析(16名PFA，8名射频消融，6名冷冻消融)。右肺静脉窦的最大纵向应变值的变化如下图所示。消融和热消融后，右肺静脉窦的最大应变均急剧下降(分别为P<0.001和P=0.002)。PFA组3个月时恢复至基线水平(急性期与慢性期比较P<0.001)，而热疗组仍有不同程度变化。在左肺静脉窦也观察到类似的结果。应变测量的例子如图5所示。在热组中，隔膜上的最大应变在3个月后下降，而在PFA后没有变化。同样，PFA组的后壁最大应变在3个月时恢复，但在热消融后仍未恢复。

 

左房容量和功能的变化：

　　左房容量和功能的变化如下图所示。在两组中，左房容量在每个时间点之间都有下降的趋势，而左房射血分数在3个月时恢复到基线值之前急剧下降。急性期两组左房扩张指数均下降。在慢性期，传统组仍有改变，而PFA组恢复正常。在左房排空分数上观察到类似的结果。

 

结论：

 

　　与传统消融相比，脉冲场消融产生了更大、更均匀的急性组织变化，而不会造成微血管阻塞和壁间出血。此外，与热消融相比，PFA导致的慢性LGE更少，这表明PFA治疗存在一种特殊的修复过程，从而可以导致较少的慢性纤维化。这一过程可能有助于保留消融区的组织顺应性，以及左心房储存血液和助力左心室的功能。

002脉冲场消融与热能消融(射频、低温或激光)相比，肺静脉隔离程度如何？

 

研究目的：

 

　　主要研究对比了脉冲场消融(PFA)和热能消融后肺静脉电隔离(PVI)的范围和面积。

患者基线：

 

　　本研究的患者信息主要来源于以下两项研究，具体患者基线如下表所示：

　　(I)PFA队列：来自PEFCAT试验(FARAPULSE心内膜消融系统治疗阵发性房颤的安全性和可行性研究；NCT03714178)的临床数据；

　　(II)热消融队列：来自西奈山医院接受热能消融治疗的患者经过筛选后的临床数据，其中包括射频消融，冷冻球囊消融以及激光球囊消融。

 

 

术后标测数据分析：

 

　　标测导管采集的心电图数，PFA组为874(520~1228)个，热能消融组为940(463~2276)个(P=0.16)。电压图多见于窦性心律(55/59；93.2%)，非典型心房扑动(4/59，6.8%)。在PFA组和热队列中，每个肺静脉腔的隔离面积没有显著差异(下表和下图)。后壁总消融面积和非消融面积也相似(11.0±3.4cm2比10.6±3.4cm²；P=0.70和10.7±3.7vs.10.7±4.1cm²；P=1.00)。

患者基线

 

脉冲场消融与热能消融的比较。各肺静脉窦的孤立面积和未消融的LA后部区域在队列之间无显著差异。

 

结论：

 

　　使用PFA导管的导管房颤消融术可形成包括热能消融在内的慢性肺静脉窦隔离区，消融区域与效果与传统热能消融没有差异。

 

003 房颤肺静脉隔离脉冲场消融可以选择性地保护食道

 

研究目的：

 

　　临床前数据表明，PFA可以选择性地靶向心肌细胞，同时保留食道、神经和血管。本研究的目的是评估阵发性房颤患者使用PFA进行PVI后，CMR（核磁）筛查房外损伤的发生率，并与射频/冷冻消融方法进行比较。

患者基线：

　　研究人群包括18名接受PFA治疗的患者和23名接受热疗法的患者，其中包括16名接受射频消融的患者和7名接受冷冻消融的患者。患者基线如下表所示。

 

 

 

研究结果：

 

安全性以及有效性：

　　41例患者均顺利完成PVI。PFA组平均透视时间为24±9min。平均总手术时间为126±37分钟。值得注意的是，这一程序时间包括获得消融后的电压重新标测。

　　在热消融组中，平均透视时间为25±14min，其中射频组为27±16min，冷冻组为21±4min。平均手术时间142±51min，其中射频组156±53min，冷冻组110±28min。平均总射频时间为45±23min，典型总冷冻时间为17±3min。透视时间和总操作时间组间差异无统计学意义(P=0.78和P=0.27)。无一例出现膈神经麻痹(0/41)。

　　在任何一组中都没有与设备相关的并发症。热疗组2例和PFA组1例出现腹股沟血肿(P=0.71)，无进一步并发症。在任何一组中都没有严重的并发症。术后部分患者存在轻度胸部不适，热消融组3/23(13%)，PFA组2/18(11%)(P=0.86)。这些症状没有进行进一步的探查，并在几天后均自发缓解。

 

急性心脏磁共振的食道表现：

 

　　消融后不到3h进行的CMR显示，所有患者的心肌损伤均包绕了所有的肺静脉，无论是在肺静脉还是在前庭部位。急性CMR显示热疗组和PFA组分别有11/23(48%)和61%(11/18)的患者食道与消融靶区直接接触，两组间差异无统计学意义(P=0.41)。

 

　　热疗组43%(10/23)的患者(射频消融组6/16，冷冻消融组4/7)有食道损伤。病变均累及食道前壁，7/10位于左下门静脉窦口或开口，2/10位于右下门静脉窦口，1/10位于左下门静脉后壁。5/10例(50%)LGE穿过整个食管壁，4/10(40%)伴发食管壁增厚。所有食道病变均发生在食道与消融靶区直接接触的患者，在11例直接接触的患者中，10例(91%)表现为食道损伤。

 

热消融组存在食道损伤

　　与之相反，18例PFA消融患者中无一例出现食道病变(0%，P<0.001)，包括11例食道直接接触消融靶区的患者。

 

PFA组无食道损伤

结论：

 

　　在阵发性房颤患者中，用于隔离室静脉的脉冲电场会造成跨壁心肌损害，在某些情况下，会延伸到后房壁之外，降主动脉急性损害的CMR表现就证明了这一点。

　　然而，PFA不会导致任何食道损伤的迹象，而这些通常是在热消融后观察到的。首次临床证明了PFA的组织特异性，这对房颤患者导管消融的安全性具有重要意义。

　　以上三篇文献是Nour Shaheen 博士所荟萃分析中排除单一厂家临床试验后的主要对比研究，接下来我们再看看荟萃分析所披露PFA技术的整体表现如何由于研究背景等前文已经说明，此处不在赘述，我们直接来看临床数据汇总分析。

新型脉冲场消融治疗心房颤动的疗效和安全性：一项系统回顾和荟萃分析

患者年龄基线：

　　纳入患者的总体平均年龄 60.89 岁。不同研究间异质性显著(p<0.05，I² = 93.9%)。
 

 

手术总时长：

　　手术总用时平均值为 94.77 分钟。不同研究间异质性显著(p<0.05，I² = 799.5%)。

 

 

肺静脉隔离成功率：

 

　　消融术中肺静脉电隔离成功率为 100%。不同研究间无明显异质性(p<0.05，I² = 0.0%)。

 

 

心律失常复发率：

　　纳入患者随访心律失常总复发率极低（1.78%），提示 PFA 消融患者预后较好。不同研究间异质性极低(p<0.05，I²= 0.0%)。

 

 

并发症：

 

　　消融术中和术后并发症发生率为 2.23%，表明 PFA 手术安全性较高。不同研究间异质性低(p>0.05，I²= 0.0%)。

 

结论：

 

　　脉冲电场消融正在成为房颤消融治疗的全新方向。鉴于其更高的有效性，较小的并发症及复发风险，PFA 未来极有可能被广泛用于房颤临床治疗，因而需要更多高质量随机对照临床试验研究将 PFA 这项新兴技术与传统心律失常药物/器械治疗策略进行比较。

 

　　之后，我们看看最早布局PFA房颤消融的Farapulse最近所做的PFA脉冲场消融对比射频消融/冷冻消融的安全性以及有效性随机对照实验的报告。

 

患者基线：

　　从2021年3月1日至2022年6月3日，共有706例阵发性心房颤动患者进入试验。

 

　　共有687名患者接受了65名术者在30个中心进行的导管消融。其中部分患者进入疗法验证阶段(包括80名患者)，其余607名患者按1：1的比例被随机分配到脉冲场消融(305名患者)或常规热消融(302名患者，其中167名患者接受射频消融，135名患者接受冷冻消融）。

 

结果分析：

安全性：

 

　　总体安全性概述如下表所示，在6名接受脉冲场消融的患者和4名接受射频/冷冻消融的患者中，发生了与设备或手术相关的严重不良事件(估计发生率，2.1%对1.5%[后验均值差异=0.6%]。这些发现符合非劣质的标准，后验概率大于0.999。

 

　　脉冲场消融组和射频/冷冻消融组肺静脉横截面积(次级安全终点)的平均变化分别为−0.18cm²(0.9%)和−1.18cm²(12.0%)，符合优势标准(后验概率>0.999)。射频消融组为1.86 cm²(19.5%)，冷冻消融组为0.39 cm²(3.3%)。两组患者均无肺静脉狭窄症状。

 

　　两名接受脉冲场消融的患者出现心包填塞，其中一名患者在第10天接受了紧急胸骨切开和长时间复苏，导致多器官衰竭和死亡。在检查消融后脑部损害的脑MRI亚研究中，33名接受脉冲场消融的患者中有3名患者和37名接受射频/冷冻消融的患者中0名出现无症状的缺血现象。单一程序相关的临床卒中发生在接受射频消融术的患者。在接受冷冻消融术的2名患者中，发生了持续性的膈神经损伤。

 

主要并发症

即刻有效性：

 

　　平均总手术时间来看，脉冲场消融组为105.8±29.4min，射频/冷冻消融组为123.1±42.1min。接受脉冲场消融的患者的平均透视时间为21.1±11.0分钟，接受射频/冷冻消融的患者的平均透视时间为13.9±12.8分钟。

 

　　在手术过程中，脉冲场消融的肺静脉隔离成功率为99.6%，射频/冷冻消融的成功率为99.8%。在消融完成后的20min等待期内，脉冲场消融治疗的共计1208条肺静脉中有53条(4.4%)发生了肺静脉电位恢复，射频/冷冻消融治疗的1182条肺静脉中有65条(5.5%)发生了肺静脉电位恢复。

 

　　其中，对70例(23.0%)脉冲场消融和86例(28.5%)射频/冷冻消融患者行三尖瓣峡部射频消融治疗心房扑动，均获得双向阻滞。脉冲场消融者5例(1.6%)，热消融者16例(5.3%)。

 

一年成功率：

　　在接受脉冲场消融的305名患者中，204名患者在1年时相对于主要疗效终点(即无心律失常复发)治疗成功，80名患者治疗失败，21人的数据被审查。

　　在接受射频/冷冻消融的302名患者中，194名治疗成功，85名治疗失败，23名数据被审查。

　　脉冲场消融和射频/冷冻消融的估计治疗成功概率分别为73.3%和71.3%，组间差异为2.0%(95%贝叶斯可信区间，−5.2%—9.2%)。脉冲场消融与热消融相比，符合AS非劣性标准，后验概率超过0.999。

结论：

　　在接受导管治疗的阵发性房颤患者中，脉冲场消融在避免首次消融失败、消融3个月后记录的房性快速性心律失常、抗心律失常药物的使用、心律转复或重复消融以及1年后与设备和操作相关的严重不良事件方面不逊于传统射频/冷冻消融。(由Farapulse-Boston Science提供资金；Coment ClinicalTrials.gov编号，NCT04612244。)

 

　　脉冲场消融因其具有的组织特异性、迅速、非热消融、效果持久及安全等优点，使得其在房颤消融的应用得到广泛关注。随着脉冲场消融系统的不断完善，消融导管的研发及脉冲参数的优化、消融技术水平的提高和临床研究不断深入，操作经验正逐渐积累。脉冲场消融有望充分发挥安全性优势、提高房颤消融的近期及远期成功率，并显著缩短手术时间，从而成为可能替代射频、冷冻等热能消融房颤的新技术或者常规操作技术，进一步提升导管消融在房颤治疗中的疗效。笔者认为，房颤消融的最佳路径，似乎已经到来，未来PFA消融将会如何发展，我们拭目以待。

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