不同形态PFA导管对比探索

　　电穿孔（Electroporation）技术也叫电转染技术，是通过高强度的电场作用，瞬时提高细胞膜的通透性，从而吸收周围介质中的外源分子。这种技术可以将核苷酸、DNA 与RNA、蛋白、糖类、染料及病毒颗粒等导入原核和真核细胞内。电穿孔相对其它物理和化学转化方法，是一种有价值和有效的替代方法。已被用于基因转染（电基因疗法）和将不可渗透的抗癌药物引入细胞（电化学疗法）。

　　目前世界上得到应用的电穿孔技术主要有可逆电穿孔与不可逆电穿孔两类，可逆电穿孔（reversible electroporation，RE）与不可逆电穿孔 (irreversible electroporation，IRE)的区别在于细胞膜上产生的微孔在电场作用后能否逆转恢复。

　　20世纪90年代，科学家们在研究利用可逆电穿孔技术使基因片段或化疗药物进入细胞时，IRE作为“副作用”被发现，随后IRE也被认为是直流电消融产生组织损伤的机制之一。所谓IRE，即采用比起常规RE参数更强的电场处理细胞，则会对细胞膜造成不可逆的损害，细胞膜孔隙不能重新封闭，导致细胞因此坏死或凋亡。这种效应通常被称为不可逆电穿孔，在食品加工和肿瘤消融领域都已经得到了应用。

IRE技术应用于肿瘤治疗

　　目前在心律失常领域大热的PFA技术，通过短时间内将高电压电脉冲作用于细胞膜的磷脂双分子层，使细胞膜形成不可逆纳米级微孔，改变细胞膜渗透性，破坏细胞内环境稳态，最终导致细胞凋亡，达到非热消融的目的。PFA产生组织损伤的根本原理就是IRE，即不可逆电穿孔。

　　Scheinman等人于1982年首先报道了由普通心脏除颤器提供直流电消融阻断希氏束治疗难治性室上速的研究，这种消融方式虽然有效，但存在严重的安全性问题，如电火花、气压伤等，可导致严重并发症，甚至死亡，这项研究可以看作在心脏消融领域做出的伟大探索。随着研究的增多，尽管直流电消融的安全性问题逐渐得到了解决，但其在心血管领域已逐渐被步步走向成熟的射频和后来的冷冻所取代。

　　Wittkampf教授等于2011年首次在动物实验中证明了使用IRE行环肺静脉电隔离的可行性。此项研究于实验猪的肺静脉口放置一根环状电极，随后使用单相电除颤仪，以每次200焦耳，每个肺静脉口放电4次对肺静脉进行消融。在手术完成后立即在实验猪的肺静脉进行标测，令人惊喜的是可以观察到肺静脉电位消失的极其显著；在手术结束3周后，再次对实验猪心进行标测，表现为维持了低幅值的电位。

　　2018年，Reddy教授首次于人体应用较为成熟的PFA脉冲消融导管，总共于15例患者身上得到验证，覆盖了阵发/持续房颤，甚至兼顾了一部分并发其他心脏疾病的患者，结果均取得了令人欣喜的治疗效果，证明了PFA/IRE技术在心律失常消融领域的可行性。

Reddy教授首次应用PFA

　　距离PFA首次应用于人体已经过去五年，国内外厂商均陆续有已经完成或者正在进行临床验证的导管，其中不乏强生BW、美敦力等既往大厂，而PFA应用的先行者Farapulse也与波科完成整合；还有一些创新公司另辟蹊径，比如开发PFA能源平台的Galaxy Medical、独创金电极标测消融一体PFA球囊的Kardium等等，PFA厂商如同雨后春笋一般，千帆竞速百舸争流。

强生Varipulse PFA消融导管

　　然而，PFA导管却又不同于传统房颤消融惯用的两种能源：RF热消融与Cyro冷冻球囊消融——热消融RF导管应用多年，头部厂商BW、雅培均以点状/线性消融导管作为自己看家产品。业界巨头引领之下，其他厂商也纷纷跟进；虽说后续有热球囊之类的RF创新产品，目前来看还是应用有限，RF消融导管形态基本趋于稳定；冷冻球囊形态演变也与热消融导管大致相同。

　　PFA技术应用于房颤消融后，多项临床研究证明，在术者熟练操作的情况下，PFA在左心房内实际放电时间可能会比RF减少一个数量级，即由原本的数十分钟缩短到数分钟。RF消融在手术中，消融效果的影响因素一般由三个部分组成：功率、温度、压力，所以手术过程中对术者的能力也是一种考验；既然如此，导管设计语言不免为了稳定这一第一要义而趋同，在此基础上追求临床安全性与有效性，不免受制于能量平台的局限性，导管设计的趋同也就可以理解。

　　而PFA导管决定消融效果的因素却多种多样：电压、频率、脉宽、间隔、串数等等，甚至在贴靠压力等既往堪称金科玉律的影响因素上尚且存在争议。因此，不同PFA厂商的导管设计往往五花八门。而由于临床应用时间尚短，何为影响最大的因素，何为决定PFA导管消融效果的核心因素，目前尚无定论，在这一步上，国内外大小PFA厂商站在同一起跑线上。

　　目前根据披露的信息，大致可以把市面主流分成以下几类：

　　1，基于自身已有导管改造的圆环形导管，比如强生的Varipulse脉冲消融导管，就基于已经临床使用多年的Lasso标测导管，而美敦力的PluseSelect脉冲消融导管，也源自于既往研发的PVAC GOLD射频消融导管。环形导管在标测导管线路上应用由来已久，医生接受度也相对较高；

　　2，特殊花瓣/网篮状导管，Reddy教授在2018年首次使用PFA导管之时，就使用了Farapulse（现波士顿科学旗下）导管的原型，优点是可以根据消融位置的不同选择不同的形态进行消融，具有较大的灵活性，目前公众视野中曝光率较高的有Farapulse与杭州德诺Cardiopulse两种花瓣/网篮导管；

　　3，球囊形导管，主要应用者有Affera的Sphere球囊，分为两种不同尺寸，分别应对不同的消融方式——Oneshot的Sphere PVI，或者逐点消融的Sphere9；Kardium的Globe球囊则另辟蹊径，使用本设计用来制作RF热球囊、主要卖点为可同时高密度标测的全金电极导管方案来完成；

　　4，线性PFA消融导管，此类导管不少公司都有涉及，如前文提到的Sphere9双能量点状消融球囊，波士顿科学正在临床阶段的Faraone/Farapoint线性消融直导管，还有强生基于经典射频消融STSF压力冷盐水灌注热消融导管改造的STSF双能量导管，澳大利亚CathRx公司也有点状消融直导管披露。

Sphere PVI PFA 消融导管

然而，线性消融导管目前临床数据并不多，且从设计思路来看，此类导管主打灵活多变的局灶消融，主要应用场景是更多种类的心律失常，但是单从房颤消融来看，手术效率势必不如球囊/圆环导管等特制的Oneshot消融导管。

　　我们此处回顾主流三种形态五类Oneshot导管设计在临床中的应用，即环形导管、花瓣网篮导管、球囊导管临床应用的数据。而由于各导管形态差异较大，患者基线分布以及临床中心、医生操作手法均不尽相同，在此处我们针对这几家走在前列的PFA公司所披露的临床数据简单做个对比：

强生Varipulse

　　2021年ESC Congress 披露了强生inspIRE研究的初步结果，该研究预计是一项前瞻性、非随机、多中心研究，计划招募多达 550 名患者，文章介绍了前226名 PAF 受试者(Wave I: 40; Wave II: 186)一年期的有效率/安全性（年龄 59.7±10.7 岁，54.3% 男性）的情况。

随访方法：

　　通过远程心律失常监测（RAM；3-5个月间每周监测，6-12个月间每月监测，以及在任何症状发作后记录1分钟）和24小时动态心电图监测（第3、6和12个月）进行严格的心律失常复发评估。

有效性主要终点：

　　根据3个月的空白期后的心电图数据，通过12个月内无症状或有症状的持续时间≥30秒的房性心律失常发作（AF、房扑[AFL]或房性心动过速[AT]）来评估主要有效性终点，未确认所有PVI隔离也算做失败。强生还定义临床成功率通过12个月无记录的症状性房颤/AFL/AT复发并进行二次消融进行评估（不限制心律失常药物）。

主要安全终点：

　　初次消融后7天内早发性主要不良事件（PAEs）的发生率，包括心包炎、心肌梗死、心脏填塞/穿孔、血栓栓塞、中风或脑血管意外、短暂性脑缺血发作、膈神经麻痹或主要血管通路并发症/出血，以及死亡、肺静脉狭窄，以及术后7天以后发生的心房-食管瘘。

成功率：

　　对12个月临床成功率的Kaplan-Meier估计分别为76.9%和78.9%。而按照强生还自己定义的临床成功率，研究心律失常在空白期后12个月无重复消融的发生率在92.5%（Wave I）和92.3%（Wave II）之间。（但这个成功率不限制是否使用AAD药物，在强生定义的临床成功率而言，12月统计时依旧有22.5%的阵发和33.3%的持续房颤患者在使用AAD）

安全性：

　　强生宣称无论Wave I还是在Wave II，在一年随访期内均无任何以主要安全终点为基准的不良事件的发生，但是在Wave I队列（n=50）中，39名受试者接受了术前术后的脑补核磁检查，核心实验室的分析表示，前6名受试者中有4名检测到SCL(4处损伤，1.5-5.9毫米)，之后实施了工作流程改进，包括PFA两次消融之间的10秒钟暂停以及减少导管更换，严格控制抗凝这三项措施，改进之后剩余33名受试者中仅检测到4名SCL(6处损伤，1.2-3.7毫米)，这些接受脑部核磁的患者在一年期内没有再度出现新发的脑部损伤。

美敦力PluseSelect

　　PULSED AF关键性研究（脉冲场消融对组织进行不可逆电穿孔并治疗AF）是一项前瞻性、全球、多中心、非随机、配对单组研究。

入选标准：

　　I类或III类抗心律失常药物无效的难治性阵发性（n =150）或持续性（n=150）症状性房颤（AF）患者接受脉冲场消融治疗。

随访：

　　所有患者采用每周一次和症状性的电话传输监测系统进行监测1年;3个月、6个月和12个月ECG;以及6个月和12个月24小时动态心电图监测。

主要有效终点：

　　在3个月的空白期后，根据心电图数据，在服用或停用抗心律失常药物的情况下，一年内无持续时间≥30秒的记录性房性心律失常。(但美敦力额外在正文中说明空白期期间可以进行二次消融)次要终点美敦力定义为生活质量改善。

主要的安全终点：

　　免于严重的手术和器械相关不良事件。预先指定了严重不良事件，临床事件委员会对其与脉冲场消融系统或程序的相关性进行了说明。（未具体体现相关症状）

安全性：

　　主要安全性终点发生在1例阵发性AF患者和1例持续性AF患者中（6个月Kaplan-Meier事件发生率估计值分别为0.7% [95% CI，0.1 - 4.6]和0.7% [95% CI，0.1-4.6]）。1例阵发性AF患者在手术当天发生了1起脑血管意外（左小腿麻木和轻度言语困难），在研究结束时正在恢复。1例持续性房颤患者在肺静脉隔离后发生1例需要引流的心包积液。消融后，随访期间每个队列均发生1例死亡：在阵发性AF队列中，1例有肝硬化病史且CT扫描显示肝脏肿块的患者死于肝功能衰竭；在持续性AF队列中，1例患者在开始多非利特治疗后2周内死于心肺骤停。无其他死亡、心房食管瘘、其他食管损伤、心肌梗死、严重肺静脉狭窄或膈神经损伤等并发症发生。未检测到其他重要不良事件，如冠状动脉痉挛或偶发性ST段抬高。

有效性终点：

　　1年Kaplan-Meier估计值，阵发性AF队列中100例患者和持续性AF队列中83例患者的治疗成功率（复合终点）分别为66.2% [95% CI，57.9 - 73.2]和55.1% [95% CI，46.7 - 62.7]。

波士顿科学Farapulse

　　共纳入24个欧洲中心（77名术者）的1568名患者，基线房颤类型为阵发性（65%）、持续性（32%）或长程持续性（3%）。其中（39.7%）使用I或III类抗心律失常药治疗失败。

有效性终点：

　　主要终点在3个月的空白期后，根据心电图数据，在服用或停用抗心律失常药物的情况下，一年内无持续时间≥30秒的记录性房性心律失常。次要终点更加严格，认为空白期后不可以使用药物或重新消融。(按照更加严格的次要终点，语境可以推测波科空白期也可以重复消融，但并没有在正文中注明，此点存疑)

安全性终点：

　　安全性结果包括急性（术后<7天）和潜在（术后>7天）主要不良事件的复合，包括食管内并发症，如心房食管瘘、症状性肺静脉狭窄、需要干预或手术的心脏填塞/穿孔、中风或全身血栓栓塞、持续性膈神经损伤、，需要手术的血管通路并发症、冠状动脉痉挛和死亡。

有效率：

　　单次手术后无房颤/房颤/AT的1年Kaplan-Meier估计值为78.1%（95%置信区间，）。与持续性房颤患者相比，阵发性房颤患者的临床有效性更常见（81.6%对71.5%） ，次要有效性Kaplan-Meier估计不使用抗心律失常药物或再消融后房颤/房颤/心房颤动的自由度为70.8%，有效性在阵发性房颤与持续性房颤/长期性房颤队列中更为常见（73.8%与65.1%）。

安全性：

　　主要安全终点发生在2.5%的患者中。2例患者出现心包积液。

Affera SPHERE PVI

　　由于Sphere球囊起步较晚，且之前重心在Sphere9双能量逐点消融小球囊上，他们的Oneshot球囊尚在初期验证阶段。执掌此项研究的也是大名鼎鼎的Vivek Y. Reddy教授，于2022年5月首次披露了Sphere PVI的早期数据，以下为他们的研究结果：

　　在3个中心(5名术者)，共有30名受试者(年龄=57.6±9.3岁)；（男/女=15 / 15)接受了肺静脉隔离。左心房-肺静脉解剖结构的建模时间为5.76±3.2分钟(范围为1.3 - 13.1分钟)。所有30例患者的肺静脉隔离术均非常成功。

　　122个肺静脉平均采用2.46 ±0.4次/静脉的肺静脉隔离术进行了急性隔离。肺静脉隔离持续时间(从第一次损伤到最后一次损伤)为8.26±5.5分钟(范围为3.3 - 29.8分钟)。PFA导管在心房内的总停留时间为12.96±7.6分钟(范围为5.0 -36.0分钟)。透视时间为4.86±4.1分钟。

　　所有手术均没有严重的不良事件，包括没有食管瘘，中风/短暂性脑缺血发作，膈肌损伤或心包填塞。18名受试者的上消化道镜检查显示无热过敏反应，但在21名受试者中，有2名(9.5%)的脑部MRI显示有急性病变。

Kardium Globe

患者基线

　　在这项研究中，共有21名患者接受了PVI，分为两组:第1组(n =11)每个肺静脉只应用一次脉冲程序，第2组(n =10)每个肺静脉应用三次脉冲程序。

　　患者队列的平均年龄为63±11岁，7名(33%)患者为男性。16例(76.2%)患者为阵发性房颤，13例(62%)患者对至少一种I级或III级抗心律失常药物无效。平均左心房直径为42.3±5.5毫米，左心室射血分数为59.7%±7.4%.两组间的平均年龄、CHA₂DS₂-VASc评分、房颤类型、高血压、糖尿病或左心房直径无显著差异。

研究终点：

　　没有任何患者出现主要安全终点。无重大不良事件，包括无中风/短暂性脑缺血发作、心包积液、肺静脉狭窄> 70%、膈神经损伤、食管并发症。在研究期间，没有发生装置故障。100%的患者达到完全肺静脉电隔离的主要疗效终点。所有81例肺静脉均进行了电隔离，每位患者的平均肺静脉输送时间为48.6±26.7秒。PVI在组1的43个肺静脉中的所有43个(100%)和组2的38个PVs中的所有38个(100%)都非常成功。

　　前文所言，各大临床试验均已取得不俗成绩，让我们来看看Andres Belalcazar博士在使用计算机模拟目前主流PFA导管设计，从而对比哪种设计更加优秀而做出的探索：

导管模拟方式：

　　为了改变电极与心房血液的接近程度，选择了3种类型的导管进行模拟，如图1所示。所有系统的直径都是22毫米。该设计与目前研究的或可获得的用于射频和PFA消融术的商业装置相似。根据其公开的说明书或临床研究报道，选择的电极尺寸和间距与这些装置大致相似。气球有3.6*3.6毫米电极(面积13平方毫米)接触壁组织，但不接近血液。电极间的间距为2.4毫米(中心6毫米)。

　　第一类球囊导管是用一种不导电的填充液(如5%的葡萄糖)模拟的，这种填充液经过初步测试，可以减少可能使薄膜破裂的高电场。

　　第二个设计为花瓣/网篮状导管，有柔性电路样条，每个4毫米宽，0.5毫米厚，与心房血液绝缘，因为电极安装在聚合物上。电极的尺寸和间距与上面的球囊导管相同。绝缘不如球囊导管，因为电流有可能流过样条之间的空间。

　　第三种设计是使用环形电极的圆形导管，每个电极长3mm，直径1.6mm；电极间距为3.7mm。

　　所有导管的电极均放置在相同的精确位置，仅切向接触壁组织，以控制位置，作为影响比较的可变性来源。为了减少不均匀接触组织的混杂效应，采用了电流控制方案，因此不管电极-组织阻抗如何，都输送相同的电流。

三种导管仿真示意图

能源模拟方式：

　　研究的第二个变量是给电极通电的方法。下图显示了4种放电的模式。这些模式是基于一些厂商对PFA装置的报道。通过双相脉冲能量传输，分离相邻的相反极性电极，可避免短路，从而减少电弧。

　　考虑到环形导管的相对刚性，可以用环形导管实现分离。但是使用柔性球囊或花瓣，当贴靠在肺静脉附近时，相邻电极可能贴在一起，因为球囊是柔性的，可能会发生形变。因此，没有在气球和花瓣导管中研究严格的交错系统。取而代之的是，使用宽交错系统，其中有交错浮动电极。参与PFA模拟的每个电极提供或吸收相同的恒定电流。与恒压系统相反，恒定电流有助于比较不同电极-组织阻抗的电极设计，因为不管与组织的接触阻抗如何变化，都注入相同的电流。电压只是参考，通过将电流乘以阻抗来获得。

四种放电模式模拟示意图

心脏建模

　　胸部的三维、解剖学上真实的计算机模型是从开源的断层摄影数据集（Agecanix；Pixmeo-Osirix，日内瓦，瑞士）建立的。计算机建模是一种应用颇多的方法，其中解剖结构由具有特定组织电导率的心肌细胞以3D形式表示。该模型允许对电压、电流和电场进行量化和可视化。

　　计算机模型已被用于除颤和消融研究。电极被放置在虚拟解剖中，并施加电压或电流来激励它们。计算机将其视为一大组联立方程，并使用数学方法求解。电压、电流和电场可用于解剖结构中任何一点的分析，详细包括目标区域左肺静脉附近的所有器官和组织，包括心房、主动脉壁、肺动静脉、肺、气道、食道和冠状窦等。

解剖结构建模

模拟放电参数：

　　电流是影响持久损伤的主要变量之一，因为它决定了脉冲电场强度(V/cm)。其他相关变量包括脉宽、波形和频率。为了控制这些变量，假设所有对比导管的心肌电穿孔阈值相同(应用的600 V/cm)。该幅度与特定的脉宽、波形和重复次数有关，所有这些都被假定为在所比较的系统中是相等的。

　　当然，如果使用更长的脉宽，这里给出的任何或所有单独的功效结果都可以改善，因为已知电脉冲消融具有强度-时间正相关关系，这意味着脉宽越长，电穿孔阈值越低。增加脉冲重复频率也会对疗效产生影响，就像双相波形一样。总之，根据所用的特定PFA参数，此处报告的疗效值会与实际情况有所不同，但这一限制不会影响所呈现的对比观察，因为在比较中参数是相等的。

仿真结果：

　　有许多参数可供分析，但因为每个导管上有多个电极，电极周围的组织各不相同，能量输送方法也各不相同阻抗随电流非线性变化，这进一步增加了阻抗的多样性，因此，这里只报告了电极电流为6A时的一些显著阻抗。

　　对于多电极输送方法，靠近主动脉的后壁电极在6A的电流下，球囊导管、花瓣导管和圆形导管的阻抗分别为856、821和630欧姆。电压分别为5135、4929和3777伏。阻抗值是每个电极的，而不是系统的，当考虑所有电极时，系统的阻抗值会更低。例如，对于环形导管，多极法的系统阻抗约为63 欧姆，平均电压3803V / (10个电极*6A)。具有更多电极但被球囊更好绝缘的球囊导管产生了略高的系统阻抗，约为68 欧姆，平均电压为5299 V / (13个电极*6A)。

　　当单独通电(顺序单极输送法)为6安培时，球囊导管、花键导管和圆形导管的相同后电极的阻抗分别为184、153和120欧姆。电压分别为1103、919和718伏。脂肪区域附近的阻抗稍高，例如，气球系统中的房顶电极的阻抗为199欧姆。对于交错输送方法，后部电极在6安培时的阻抗分别为257、214和105欧姆，分别为球囊导管、花键导管和圆形导管。电压分别为1539、1284和631伏。需要注意的是，圆形导管有一个标准的交错输送方法，而球囊和花瓣系统有一个顺序-宽度-交错输送方法，所以它们的阻抗不能严格比较。

安全性/有效性比较

比较导管设计和通电方法的疗效与电流

　　疗效是指用超过600 V/cm的电压治疗的目标体积的百分比，100%表示完全透壁损伤。一般来说，可以看到球囊和花瓣导管具有更佳疗效，而圆形导管需要更高的电流才能实现等价效果的透壁损伤。

比较主动脉和食道的安全性与导管的通电设计和通电方法

　　提示了场强超过600V/cm(即电穿孔受损)，对于毗邻结构的影响效应，较低的电穿孔场强更安全。双相变换的圆环导管是最安全的（此处不包含电化学安全性）。